栃木県の総合内科医のブログ

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論文:TKA術後DVT予防に第11因子阻害剤は有用か?

TKA術後DVT予防に第11因子阻害剤は有用か?
Factor Ⅺ antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis*1

n engl j med 372;3 nejm.org january 15, 2015

【背景】
 過去の経験的データからは、Ⅺ因子を減らすことは、出血を起こすことなく血栓を減少することが知られているが、ヒトでの術後血栓予防にどの程度有用かは明らかになっていない。FⅪ-ASO(ISIS 416858)は、第Ⅺ因子を選択的に阻害する第二世代のantisenseオリゴヌクレオチドであり、今回、人工膝関節置換術後患者に対するFⅪ-ASOとエノキサパリンの効果と安全性を比較した。

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(本文より引用)

【方法】
 オープンラベルの並行群間比較試験かつ非劣勢試験でΔ14%で設定。300人の片側膝人工骨頭置換術予定患者を、FⅪ-ASO群(200mg or 300mg)もしくは、エノキサパリン 40mg 1回/日群にランダムに割り付けした。プライマリアウトカムは、静脈血栓塞栓症の頻度で、症候性イベントもしくは両下肢の静脈造影で評価した。安全性については、major bleedingもしくはnon-major bleedingで評価した。

【結果】
手術時には、第Ⅺ因子の平均値は
 0.38±0.01 u/ml(FⅪ-ASO 200mg)
 0.20±0.01 u/ml(FⅪ-ASO 300mg)
 0.93±0.02 u/ml(エノキサパリン)
だった。効果についてのプライマリアウトカムは、
 FⅪ-ASO 200mg群 36/134人(27%)
 FⅪ-ASO 300mg群 3/71人(4%)
 エノキサパリン群 21/69人(30%)
だった。FⅪ200mg群は非劣勢が証明され、FⅪ300mg群は有意血栓を減少させた。出血はFⅪ-ASO 200mg群 3%、FⅪ-ASO 300mg群 3%、エノキサパリン群 8%だった。

【結論】
 第Ⅺ因子が術後静脈血栓と関連し、待機的な片側膝人工骨頭置換術時に第Ⅺ因子値を減らすことで、静脈血栓症を予防し、エノキサパリンと比較して出血も多くなかった。

【批判的吟味】
・まずはバリバリCOIありの研究で、Isis Pharmaceuticalsというところからお金が出ています。
・studyとしても、途中でプロトコールの変更が行われたりしています。ITT解析あり。
・第Ⅺ因子製剤も注射製剤ですが、投与回数は比較的変則的で、術前36日前(day 0)から投与を開始し、day 1,3,5,8,15,22,29,36,39に不規則に注射しています。エノキサパリンナトリウムは連日投与。
・確かに結果として、非劣勢どころか高容量だと有用性が報告されており、期待できる薬剤ではあります。
・ただ、プライマリアウトカムの深部静脈血栓では静脈造影を行っているので、症候性DVTだけでなく臨床的に見つける必要の無いDVTを見つけている可能性も十分あります。
・問題の一つはやはり薬価。
・もう一つは、出血イベントについて。TKAは比較的出血が少ない手術であり、本当に出血が増えないかはもう少し見る必要があります。
・また、投与終了後70日まで追いかけていますが、その時点でまだ第Ⅺ因子は減少しており、この部分での有害性の潜在的リスクがあるかもしれません。

【個人的な意見】
 新規の様々な抗凝固薬が発売されており、今まではⅩa阻害薬などの外因子系の凝固系が重要とされていましたが、今回は、内因子系の凝固因子であるⅪ因子に関連する薬剤でした。今までの問題は、血栓予防と出血予防の両方の問題を常に天秤に載せながら考慮する形でしたが、今回の第Ⅺ因子は、出血と血栓それぞれの関連の少ない因子への介入という点でepoc makingだったとされています。
 過去のknockout mouseの研究でも第Ⅺ因子阻害は出血を増やさず血栓を減らしたことが判明していますが、今回はヒトでの臨床試験でそれを証明したことになりました。さて、今後に期待ではありますが、まだまだ飛びつく感じではないですよね。第Ⅹa因子阻害薬が出てきた時もこんな感じでした。

✓ 膝人工関節置換術後血栓予防に第Ⅺ因子阻害薬は低分子ヘパリンと比較して有用かつ安全だった