栃木県の総合内科医のブログ

栃木県内の総合病院内科の日々のカンファレンス内容や論文抄読会の内容をお届けします。内容については、できる限り吟味しますが、間違いなどありましたら是非ご指摘ください。また、内容の二次利用については自己責任でお願いします。

論文:急性期肺塞栓症への抗凝固療法延長と治療終了の影響

急性期肺塞栓症への抗凝固療法延長と治療終了の影響
Six months vs extended oral anticoagulation after first episode of pulmonary embolism*1

JAMA. 2015;314(1):31-40. doi:10.1001/jama.2015.7046

【背景】
 原因不明の初発肺血栓塞栓に対する抗凝固療法の最適治療期間は良く分かっていない

【目的】
 初期6ヶ月間のビタミンK拮抗薬(ワーファリン)使用後に18ヶ月間のワーファリン追加もしくはプラセボ追加することで、利益と害を明らかにする。

【デザイン・患者】
 二重盲検RCT(治療期間18ヶ月、平均follow up24ヶ月)で、2007年7月から2014年9月までにフランスの施設で行われた。371人の成人が症候性で原因が特定できない(血栓リスクなし)肺塞栓症を発症した。初期は6ヶ月間ビタミンK拮抗薬によって治療され、その後無作為割付けされた。

【介入】
 18ヶ月間のワーファリンまたはプラセボ

【メインアウトカム】
 プライマリアウトカムは、18ヶ月後の再発性の静脈血栓症か主要な出血の複合アウトカム。セカンダリアウトカムは、42ヶ月(ランダム割り付け期間+24ヶ月follow up)時点での複合アウトカム、18ヶ月および42ヶ月時点での肺血栓塞栓と関連しない死亡・主要な出血を評価した。

【結果】
 ランダム割り付け後、18ヶ月終了時点までで4人の患者が脱落。1人が副作用により中断した。18ヶ月の治療期間では、プライマリアウトカムは、ワーファリン群で6/184人(3.3%)、プラセボ群で25/187人(13.5%)に発症し、HR は0.22(0.09-0.55)だった。静脈血栓塞栓症の再発はワーファリン群で3例、プラセボ群で25例で、HRは0.15(0.05-0.43)だった。主要な出血はワーファリン群で4例、プラセボ群で1例で、HR 3.96(0.44-35.89)だった。
 42ヶ月後に複合アウトカムはワーファリン群で33人(20.8%)、プラセボ群で42人(24.0%)で、HR 0.75(0.47-1.18)だった。静脈血栓塞栓症の再発、主要な出血、PTEと関連しない死亡は両群で有意差を認めなかった

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(本文より引用)

【結論】
 原因不明の初発肺血栓塞栓患者に対して6ヶ月間の抗凝固療法後に追加で18ヶ月ワーファリンによる抗凝固を行う事は、静脈血栓症の再発・主要な出血の複合アウトカムをプラセボと比較して有意に減らす。しかし、治療による利益は抗凝固を中止した後は維持されなかった。

【批判的吟味】
・RCTで二重盲検、ITT解析もされています。
・いつも通り論文のPICOを提示します。

P:初発で原因不明の静脈血栓症をビタミンK拮抗薬(ワーファリン)で6ヶ月間治療した371人
  フランス14施設の患者
I:ワーファリン18ヶ月追加(INR目標2-3)→その後中止して24ヶ月更にfollow up
C:プラセボ18ヶ月追加→その後中止して24ヶ月更にfollow up
O:18ヶ月時点での症候性静脈血栓塞栓症 + 主要な出血(Hb>2.0g/dL以上低下、RCC輸血2単位以上)の複合アウトカム
T:RCT/ITT解析あり 

・COIありで途中でsurveyを中止しています。
・当初649人が組み入れを考慮され最終的に374人を組み入れ。除外の最大理由は患者拒否だそうです。
・平均58歳、組み入れ時にDVTが残存した群の割合に差があり、ワーファリン群 13.7%、プラセボ群19.7%。これが結果に影響を与えた可能性があります。
・弾性ストッキング使用率60%前後。結構使ってます。
・NNT 10/18ヶ月程度。
・18ヶ月までは有意に差があり、42ヶ月になると差が無くなるということは、抗凝固を永続的に続けた方が良いという解釈にもなる。
・一方で、42ヶ月時点でプラセボ群の80%はVTEフリー。もしかしたらVTEを繰り返しやすい素因の検出が不十分なのかも。

【個人的な意見】
・抗凝固期間についてますます悩ましい結果が出てきていますね。
・6ヶ月中止で良いかなあと思っていたのですが、これを見てしまうとなかなか止められないですね。
・また、主要な出血の方が発生頻度は少ないので効果>害であることも間違いなさそう。
・あとはUnprovoked VTEのunprovokedを何をもって規定するかでしょうか。

✓ 原因不明の初発肺血栓塞栓患者に対して6ヶ月間の抗凝固療法後に追加で18ヶ月ワーファリンによる抗凝固を行う事は、静脈血栓症の再発・主要な出血の複合アウトカムをプラセボと比較して有意に減らした