栃木県の総合内科医のブログ

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論文:心血管リスクの高い2型糖尿病に対するエンパグリフロジンの効果

心血管リスクの高い2型糖尿病に対するエンパグリフロジンの効果
Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and  mortality in type 2 diabetes*1

September 17, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

【背景】
 心血管リスクの高い2型糖尿病患者に対して、通常ケアに加えてエンパグリフロジン(ジャディアンスⓇ:SGLT-2阻害剤)を追加する事は、心血管合併症と死亡に対する効果があるかは明らかになっていない。

【方法】
 2型糖尿病患者を無作為に1日1回のエンパグリフロジン10mg群、25mg群、プラセボ群に割り付けた。プライマリアウトカムは、心血管死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合アウトカムとし、プラセボ群とエンパグリフロジン群をグループ分析した。セカンダリアウトカムは、プライマリアウトカムに不安定狭心症の入院を追加した複合アウトカムだった。

【結果】
 合計7020人が治療対象となり、平均観察期間は3.1年だった。プライマリアウトカムは、エンパグリフロジン群で490/4687人(10.5%)、プラセボ群で282/2333人(12.1%)で、HR 0.86(0.74-0.99)だった。心筋梗塞脳卒中の発生頻度は両群で有意差がなかったが、エンパグリフロジン群で心血管死亡が有意に少なく(エンパグリフロジン群 3.7% vs プラセボ群 5.9%、相対危険減少 38%)心不全入院も有意に少なく(エンパグリフロジン群 2.7% vs プラセボ群 4.1%、相対危険減少 35%)、全死亡も有意に少なかった(エンパグリフロジン群 5.7% vs プラセボ群 8.3%、相対危険減少 32%)。セカンダリアウトカムは両群で有意差は認めなかった。エンパグリフロジン投与群では、性器感染症率が増加したが、その他の有害事象は増えなかった。

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(本文より引用)


【結論】
 心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、エンパグリフロジンを内服していることはプラセボと比較して、心血管死亡の複合アウトカムであるプライマリアウトカムと全死亡を有意に減少させた。

【批判的吟味】
・まずはいつも通り、論文のPICOから確認していきます。
P:心血管疾患を有する2型糖尿病患者 
  18歳以上/BMI 45未満/eGFR>30以上/
I:エンパグリフロジン 10mg、エンパグリフロジン 25mg
C:プラセボ
O:複合アウトカム(心血管死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中
T:RCT/modified ITT解析
・オープンラベルで2週間のrun in periodありです。飲めない人は除外されてはしまいますね。
・42ヵ国590サイトが対象で、アジアも含まれています。
・ベースラインキャラクターはサプリメンタルに載ってましたが、平均年齢 63歳、男性 70%前後、人種はアジア人が21%位含まれています。体重は平均 86kg前後、BMI 30前後です。冠動脈疾患既往が75%程度で、多枝病変が47%前後、心筋梗塞もほぼ同等の46%前後でした。その他CABG後 25%、脳卒中後 24%、PAD 20%前後でした。平均HbA1c 8.1%くらい。DMと診断されてから10年以上経っている人が57%と大多数でした。
・組み入れ時の併用薬剤はメトホルミンが74%、インスリン 48%、SU剤 42%、DPP-4 12%前後でした。高血圧治療も95%が受けており、RAS系阻害剤は80%、β遮断薬 64%、脂質異常の治療も80%前後でされており、スタチンが77%に入っています。抗凝固も90%位の人が受けていました。
用量依存は見られない模様で、10mgでも25mgでも同様の結果でした。
・それにしても凄い効果です。2型糖尿病でこれほど画期的な効果を得た薬剤はメトホルミン以来無かったと思いますし、これだけ進行して合併症の多い状態の糖尿病患者に効果がある薬剤というのも驚きです。
・非常に興味深いのは、死亡とHbA1cの関係です。死亡やその他の複合アウトカムは4年後付近にかけて両群の差が開いてきますが、実はHbA1cは徐々にその差が少なくなってきています。これってつまり血糖(HbA1c)を下げた効果では無いですよね。
・サプリメンタルを見ると、今回の治療中にHbA1cだけでなく多くのパラメーターがエンパグリフロジン群で低下しています。例を挙げると体重(2kg程度の差)、腹囲(2cm程度の差)、収縮期血圧(5mmHg程度の差)、HDL(2程度高い)、尿酸値(0.4ほど低い)です。要は血糖を下げて心血管イベントが減ったのではなくて、血圧や体重が減って出た効果なのかもしれません。差が無いのは拡張期血圧・心拍数・LDL値。これはつまりSGLT-2阻害薬の血糖低下効果というよりも利尿剤としての効果を見ているのかしら?
・また、使用薬剤変化を見ると、インスリン使用量は半減、SU剤も半減、医薬品全体でもプラセボ群では31.5%、エンパグリフロジン群で19.5%でした。降圧薬使用も減少しています。この辺りは、インスリンやSU剤をこの時期の方に使うなかれという、旧式糖尿病治療への強烈なアンチテーゼとも取れます。
・使用薬剤変化は、インスリンプラセボ群で11.5%増加、エンパグリフロジン群で5.8%増加とプラセボ群の方がより多くの血糖降下薬を必要としていました。ただもともとインスリン使用者は48%でしたからその差は多くないかもしれません。
資金提供はまあもちろんイーラーリリーです。今回の論文発表と同時にプレスリリースも出した様です。

【個人的な意見】
 あー色々熱く書いてしまいました。巷のSNS(特にtwitterクラスタ)で話題になっていたSGLT-2関連のRCTです。通常Online firstなので後で読むのですが、今回はうずうずして読んでしまいました。「パラダイムシフトだ」「時代が変わる瞬間!」みたいな発言も見ました。

 もちろん素晴らしい結果だと思いますし、これだけの効果が糖尿病に対する治療薬で得られるとは思いもしませんでした。一方で、これが血糖を下げた効果ではなく、その他の薬剤付加的効果による賜物ではないか?とも感じました。血糖だけではなく、血圧・体重・HDL・UAなどの心血管イベントに関連する因子がエンパグリフロジン投与群で有意に改善しているのは、糖尿病治療薬が血糖を指標にするのではなく、RAS系薬剤やスタチン系薬剤と同様に、投与することで死亡やイベント数が減る薬剤という意味づけが出来るのかもしれません。

 何はともあれ、SGLT-2阻害薬はあれだけたくさん出ている中で何故本薬剤だけ?という疑問もありますし、EBMの先達からの教えで、「もの凄い効果がある研究は、それが複数回検証されるまでは飛びつくな」とありますので、もう少し様子を見たいとは思います。

✓ エンパグリフロジン投与はプラセボと比較して心血管リスクの高い2型糖尿病患者の心血管関連死亡や全死亡を有意に減少させる