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栃木県の総合内科医のブログ

栃木県内の総合病院内科の日々のカンファレンス内容や論文抄読会の内容をお届けします。内容については、できる限り吟味しますが、間違いなどありましたら是非ご指摘ください。また、内容の二次利用については自己責任でお願いします。

論文:RCT 2型糖尿病患者に対するセマグルチドと心血管転帰

NEJM 論文 内分泌 薬剤

2型糖尿病患者に対するセマグルチドと心血管転帰
Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes

n engl j med 375;19 nejm.org November 10, 2016

【背景】
 2型糖尿病患者に対する新規治療薬の認可において、心血管イベントを増やさず、心血管系の安全性が確保されていることが必須であると明示されている。1週間という長い半減期をもつGLP-1アナログのセマグルチドが、2型糖尿病患者の心血管系にどのような影響を与えるかはあきらかではない。
【方法】
 通常治療を受けている2型糖尿病患者3297名を、週1回セマグルチド群(0.5mgまたは1.0mg)とプラセボ投与群にランダム化割り付けを行い、全部で104週間(約2年)投与した。
 プライマリアウトカムは、心血管死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中のいずれかの初回発生。セマグルチドはプラセボに対して非劣性であると仮定した非劣性試験。非劣性マージンは、HRの95%信頼区間上限 1.8と設定した
【結果】
 ベースラインでは、2735人(83.0%)が、心血管疾患・慢性腎臓病または両者を合併していた。セマグルチド群 1648人中108人(6.6%)と、プラセボ群 1649人中146人(8.9%)でプライマリアウトカムが発生した(HR 0.74:0.58-0.95,非劣性 p<0.001)
 非致死的心筋梗塞はセマグルチド群 2.9%、プラセボ群 3.9%で発生(HR 0.74:0.51-1.08,p=0.12)し、非致死的脳卒中はセマグルチド群 1.6%、プラセボ群 2.7%で発生(HR 0.61:0.38-0.99,p=0.04)し、心血管系死亡は両群で有意差を認めなかった。

f:id:tyabu7973:20161113163900j:plain

(本文より引用)
 腎症の新規発症または悪化はセマグルチド群が少なかったが、網膜症(硝子体出血、失明、硝子体内薬または光凝固術を要する状態)を合併する割合は、セマグルチド群で有意に高かった(HR 1.76:1.11-2.78)。重篤な有害事象はセマグルチド群の方が少なかったが、特に消化器系の有害事象による薬剤投与中止はセマグルチド群の方が高かった。


Semaglutide and Cardiovascular Risks

【結論】
 心血管リスクの高い2型糖尿病患者では、セマグルチドを投与群はプラセボ投与群よりも、心血管死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合アウトカム発生率が有意に低く、セマグルチドの非劣性が確認された。

【批判的吟味】
・さて、いつも通りPICOから。それにしても批判的吟味を勉強するにはもってこいの題材という感じもしますね。
P:2型糖尿病患者3297人、心血管疾患または慢性腎臓病合併が83%
I:セマグルチド週1回投与群+通常治療
C:プラセボ投与群+通常治療
O:心血管死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合アウトカムの初回発生率
T:RCT/非劣性試験
・まず、患者背景ですが、平均64歳、男性 60%、罹病期間14年、HbA1c 8.7%、虚血性心疾患60%、高血圧 90%以上合併しています。まあかなりリスクが高い方々ですね。
・そして、非劣性試験で設定。流行のプラセボとの非劣性です。もちろん、プラセボと同等に安全という意味はあるのかもしれませんが、これで優越性を証明して良いかは微妙なところです。
・更には複合アウトカム。非致死性心筋梗塞・死亡では有意差がつかないが、複合アウトカムにすると効果がでるという結果です。
・ちなみに、HbA1cも体重もセマグルチド群で減っています。
・もちろん企業FundでCOIあり、Novo Nardisk社から研究資金提供を受けています。

【個人的な意見】
 まあ、色々突っ込みどころ満載で、この研究を持って週1GLP-1製剤をがんがんいこう!とはなりませんが、最近心血管イベントをプライマリアウトカムとしたRCTが複数出てきたなあと、色々な思いです。

 正直、このご時世これだけの規模でRCTを出せるのは製薬会社Fundくらいしかないのだと思います。質の高い結果がでるのは歓迎ですが、本当にこの路線で良いのか・・・?というのはモヤモヤしています。

✓ 2型糖尿病患者に対する週1回投与のGLP-1製剤であるセマグルチドは、心血管死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合アウトカムの初回発生率を減少させる