栃木県の総合内科医のブログ

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論文:RCT 非扁平上皮かつ非小細胞性進行肺癌に対するニボルマブ vs ドセタキセル

Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer
非扁平上皮かつ非小細胞性進行肺癌に対するニボルマブ vs ドセタキセル

n engl j med 373;17 nejm.org October 22, 2015

【背景】
 完全ヒト型IgG4プログラム細胞死1(PD-1)免疫チェックポイント阻害抗体であるニボルマブは、PD-1を介するシグナル伝達を阻害することにより、抗腫瘍免疫を回復させる可能性がある
【方法】
 多国籍のオープンラベルRCT第III相試験で、白金製剤を中心とした2剤併用化学療法中またはその終了後に病勢進行が認められた非扁平上皮かつ非小細胞癌(NSCLC)患者を、ニボルマブ3mg/体重を2週毎に投与する群と、ドセタキセル 75mg/体表面積を3週毎に投与する群に割り付けた。
 プライマリアウトカムは全生存とした
【結果】
 全生存期間は、ニボルマブ群の方がドセタキセル群よりも長かった。全生存期間中央値は、ニボルマブ群292人で12.2か月(95%CI:9.7-15.0)、ドセタキセル群290人で9.4か月(8.1-10.7)だった。全死亡のHR 0.73(0.59-0.89)
 1年時点での全生存率は、ニボルマブ群 51%(45-56)、ドセタキセル群 39%(33-45)だった。更なる追跡によると、18か月時点での全生存率は、ニボルマブ群 39%(34-45)、ドセタキセル群 23%(19-28)だった。

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(本文より引用)
 奏功率はニボルマブ群 19%に対してドセタキセル群 12%だった(p=0.02)。無増悪生存期間はニボルマブ群がドセタキセル群よりも良好であることは示されなかった(2.3か月 vs 4.2か月)が、1寝に点での無象悪生存率は、ニボルマブ群の方がドセタキセル群よりも高かった(19% vs 8%)。事前に設定した腫瘍細胞膜中のPD-1リガンド発現量(1%以上、5%以上、10%以上)で分類したサブグループ解析においても、ニボルマブは全ての評価項目でドセタキセルよりも優れた有効性を示した。
 グレード3または4の治療関連有害事象は、ニボルマブ群では10%で報告されたのに対し、ドセタキセル群では54%で報告された。
【結論】
 白金製剤を中心とした化学療法中又はその終了後に病勢進行が認められた非扁平上皮かつ非小細胞性進行肺癌患者において、ニボルマブを投与した例での全生存期間は、ドセタキセルを投与した例よりも長かった

【批判的吟味】
・いつも通り論文のPICOはおさらいしておきます
P:白金製剤を中心とした化学療法中又はその終了後に病勢進行が認められた非扁平上皮かつ非小細胞性進行肺癌患者582人
I:ニボルマブ2週毎投与群 292人
C:ドセタキセル3週毎投与群 290人
O:全生存期間
T:RCT/ITT解析あり
・ベースラインを確認すると、平均年齢 62歳(21-85歳)で75歳以上は7%前後でした。男性が55%、PSは0か1がほとんど(ま、そもそもそこが適応基準)で、Stage Ⅳが92%です。EGFR遺伝子変異が14%。結構シビアな方々です。
・当初1年間で792人が組み入れられて約200人が除外されています。
・まあ、一番は盲検化されていないところでしょうか。ただ、非盲検が生存率と関係するかと言われるとしないような気もしますが・・・
・また、経過中に明らかな有意差がついたため試験は途中で終了しています。この時点で413人が亡くなっています。
・さて、結果の中で唯一逆転した無増悪生存期間ですが、これについてはどのくらい頻回に評価が行われたかによって異なりうると言われています。特に増悪したかの自覚症状が無い場合には判断が難しいです。さらにはある意味サロゲートアウトカムでもあるため、こちらの結果が優先されることは内でしょうね。
・ちなみにニボルマブでのCRが4名おりました。これはすごいです。
・そして、なんと言っても圧巻の副作用頻度でしょう。これはすごいですね、本当に。ニボルマブで多いのは、強いて言えば倦怠感と嘔気・下痢でした。
・気になる薬価ですが1本20mgで15万円。今回のレジメンでいくと、60kgの人では、180mgを2週毎ですから、270万円/月です。3割負担でも81万円。厳しい時代です。
・そしてもちろんCOIあり、Bristol-Myersさんでございました。データ収集や解析まで一緒に行っています。

【個人的な意見】
 ちょっと必要に迫られて読んでみました。それにしても、まあ、PD-1阻害剤が鳴り物入りした頃から見ていますが、安定の既存薬への優越性ですね。副作用もばっちり少ない。
 しかし、この薬価。高額医療費が適応になって税金からどんどん使われていったら国は破綻しますね。国民的議論が必要なことは言うまでもありません。なかなか目の前の患者さんと、お金そのものの話で治療選択肢を変えることは難しい(実際、上記の適応を通してしまえば、保険診療の範囲内であれば患者負担は一律ですから・・・)が、それでも目の前の患者さんとはよく話し合う必要があるのでしょうね。大なり小なりお金と医療の問題は私達の目の前を素通りしているのですから・・・やはりもっともっとコスト意識をもってHigh Value careを提供していかねば。

✓ 非扁平上皮かつ非小細胞性進行肺癌に対するニボルマブは全生存期間を延長する